小2说 | 解密首个国产PD-1达伯舒医保之路，下个热点在哪里？

昨天，苏州大学附属第一医院血液科吴德沛主任，为霍奇金淋巴瘤患者小温（化名）开出了使用达伯舒的处方，这是达伯舒®在医保执行后的首张处方，也是我国唯一一款进入医保的PD-1抑制剂的首张医保执行后的处方。这意味着霍奇金淋巴瘤患者仅需每月自付约2400元即可使用国际品质的创新免疫生物药。

进入医保前，小温每年使用该药要花费26.9万元，现在，PD-1抑制剂价格降至每年9.7万元，霍奇金淋巴瘤患者在医保后的自费部分每月仅需2400元左右。

这款由“B村“客官信达生物研发的PD-1抑制剂信于2018年12月27日获批，此前定价为7838元/100mg，三周用一次药，每次200mg，推出“3+2”活动，折算下来，一年治疗费用为16.7万左右。

上市一年后，信迪利成功进入国家医保，支付价降为2843元/100mg，单价降幅64%，如果不考虑“3+2”活动，那么一年总费用为96662元（按每次200mg，每年用药17次计算），下降42%。

有意思的是，信达董事长俞德超2017年在接受央视采访时，曾经说信达PD-1抑制剂一年用药费用会在10万元人民币以内。

达伯舒的医保之路

2012年，信达生物启动抗PD-1单抗（IBI308,也就是后来的信迪利单抗）的产品开发计划。

2014年，信迪利单抗获批国家“重大新药创制”科技重大专项，入选国家重点研发计划精准医学研究重点专项。

2015年，信达生物与美国礼来制药集团签署协议，针对包括PD-1在内的3个单抗以及基于PD-1的双特异性抗体项目开发达成战略合作，创下了中国企业首次将创新生物药的国际市场授权给世界500强制药集团的里程碑。信达生物首次引入了礼来的里程碑付款——即出资方在新药从研发到临床试验再到生产和销售的每个关键节点，都向药物研发方支付费用，预计里程碑付款总金额超过15亿美元。

2016年9月，信达生物提交PD-1单抗的临床试验申请获批并启动临床研究。

2017年12月，信达生物提交信迪利单抗的上市申请。同时，基于信迪利单抗的国内临床数据，信达生物向FDA提交了美国新药临床研究申请（IND），获得FDA的临床许可，并且成功“越级”直接进入美国II/III期临床研究。这标志着信迪利单抗在质量和安全性方面获得了美国FDA的初步认可。

2018年4月，信迪利单抗获得CFDA药物优先审评资格。

2018年12月24日，信迪利单抗正式获批上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

2019年3月9日，达伯舒®正式上市销售，进入1000多家医院，造福广大肿瘤患者。在2019年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，信迪利单抗成为由美国ASCO认证的两大独立医学研究组织Biomedtracker与Datamonitor Healthcare唯一点评的美国外药物品种，评价指出：“在针对复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤的治疗方案中，相比以往的较少治疗选择，以及只有6个月的中位总生存期结果，信迪利单抗在临床试验中实现了82.1%的一年生存率是一个令人振奋的进步。”

2019年11月28日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》公布，达伯舒®是此次唯一通过医保谈判成功列入国家医保目录的PD-1单抗药物。

进医保是赚是亏？信达人这么说

信达生物制药集团首席财务官，奚浩拿出公司今年上半年的财务报表，达伯舒的销售额大概在三亿四千五百万，毛利润是88%左右。可是这款药的研发开支是六亿七千万，是销售收入的2倍，加上其他的公司经营费用，上半年实际上是亏损了六亿多人民币。但即便如此，信达还是愿意瞄准国内长远的大市场。奚浩表示：从2013年到2018年，世界上约有54种新的癌症治疗药进入市场，而在2017年的时候，这54种药只有4种癌症药是在中国销售的，这是远远不够的。

国家癌症中心统计数据显示，我国每年新增癌症病例超350万，死亡病例超200万，目前我国抗癌药主要依靠进口，对国内公司来说，无疑是一块巨大的市场。药品纳入医保，会大大增加市场的销量，公司也会扩大生产规模，降低生产成本，获得收益，这也是信达愿意降价63.7%的底气。

进医保=老百姓用得上低价药？

目前，我国已经上市了6款PD-1，包括国内自主研发的3款，进口的2款，以及美国礼来与信达生物联合开发的产品1款。信达生物和礼来制药联合开发的信迪利单抗注射液是唯一进入医保目录的PD-1单抗药物，极大提高了患者的可及性。

企业	产品	适应症	获批时间	价格	一年治疗费用（估算，不考虑赠药）
BMS	欧狄沃	非小细胞肺癌	2018/6/15	9260(10ml:100mg)	442608（60kg）
MSD	可瑞达	黑色素瘤，非小细胞肺癌	2018/7/26	17918(4ml:100mg)	609212
君实生物	拓益	黑色素瘤	2018/12/17	7200(6ml:240mg)	187200
信达生物	达伯舒	经典型霍奇金氏淋巴瘤	2018/12/27	7838(10ml:100mg)	266492
恒瑞医药	艾瑞卡	经典型霍奇金氏淋巴瘤	2019/5/31	19800(200mg)	514800
百济神州	百泽安	经典型霍奇金淋巴瘤	2019/12/27	暂无	暂无

本次乙类目录调整遵循谈判准入的方式，主要针对独家或专利期保护的高价药物。由于国家为了优化药品目录结构，对乙类药品目录实施动态调整。因此，乙类药品目录的竞争性更强，只有疗效具有显著临床获益、高性价比的药品才有会较大概率被纳入在动态调整中被纳入乙类药品目录。

引入市场机制，通过谈判让药品价格大幅下降进入医保目录自然可喜可贺，但药品进入医保只是第一步。药品进入医保后，还要经历省级挂网采购、医院采购、医生开药等多个环节，才能到达患者手中。而在此前的采访中，我们发现，有些药品降价进入医保后，曾出现过医院不愿用的窘境。

国家医保局也表示，下一步将加强对各地医保部门的指导，及时将谈判药品纳入乙类目录范围，并指导医疗机构根据需要做好备药准备，确保2020年1月1日顺利启用新版目录，进一步加大、加快政策的执行力度，让广大患者尽快用上质优价廉的好药。

后PD-1时代，如何创新突围？

根据麦肯锡最新报告对中国医药市场前景预测，在下一个10年，至少有1个中国创新药企业将成为全球前10-15的国际制药巨头。谁能成为下一个中国的“华为制药”？

在把握机遇的同时，国产创新尤其初创生物制药也面临巨大挑战，处于成长过程中差距和痛苦。初创生物制药企业的主要特点为：

（1）

大多数集中在上海，浙江，江苏，北京等城市，平均创业发展时间不到10年，企业总体规模小，但多数至少都有5-6个在研产品，处于不同的临床试验阶段，并不断充实在研产品线。

（2）

初创生物获批产品相对单一，67%的生物制药专注肿瘤领域，其它为糖尿病、肝病、心血管和神经系统。同时创新产品同质化竞争更为激烈，产品之间缺乏差异化，赛道过于拥挤。如被认为最有前景的是PD-1 和PD-L1，今年3月，大约有45家公司正在研发PD1和PDL抗体，并开展了100多项临床试验。

（3）

融资方式主要依赖风险资本和资本市场，由于创新研发药的成本高，收回成本时间更长，如何平衡投资人的短期盈利目标和创新药发展的长期目标是对初创企业的一大挑战。

（4）

研发路径基本是License -in，即专利许可获得中国开发权，因此大多是跟随性创新的”me-too”产品，缺少原创性创新。

（5）

由于刚刚起步，在创新药的市场份额很小，其增长率也低，贡献率也低。根据中国药促会最近一份分析，截至2019年半年报，虽有部分初创生物企业已有产品开始上市，但尚未见扭亏的公司。

在现有销售模式下，PD-1已进入白热化竞争，医保大幅降价，加剧了新药研发企业的生存现状进一步恶化。未来大量PD-1产品上市，如今9.6万一年，再降也不会降多少，未来应该怎么办？

在同写意论坛上，BioBAY的几家创新企业家看来，后续抗体药物创新如何破局，一是专注立项，做新的抗体药物，让差异化带来立项上的价值。二是通过降低生产成本，从扩大规模效应，工艺层面降低生产成本。三是抓住中国市场的临床资源丰富的优势，百济神州做了个好榜样，以中国临床数据为基础，通过一些桥接，去美国申报，走国际市场。四是可以关注小分子药物、以及PD-1和其他药物的连用，扩大适应症，打开市场。

目前已上市的国内四家已有PD-1产品上市的公司都在努力进行适应症的拓展：

公司-药品	中国临床实验数量	适应症
百济神州—替雷利珠	24项	非小细胞肺癌、食管癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、鼻咽癌、实体瘤、胃癌、肝癌
信达生物—信迪利	21项	肺癌、实体瘤、肝癌、胃癌、食道癌、
君实生物—特瑞普利	29条	尿路上皮癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、食道癌、鼻咽癌、肝细胞癌
恒瑞医药—卡瑞利珠	36条	肺癌、肝癌、乳腺癌、实体瘤、胃癌、软组织肉瘤、结直肠癌、鼻咽癌

来源：insight数据库

除了拓展适应症，小二看来以下这些新药热门研发方向也有望成为明日之星，与大家分享：

PD-1联合疗法：为进一步提高以PD-1/PD-L1单抗为代表免疫治疗疗效，开启了免疫治疗与其他手段相结合的联合治疗篇章。今年，K药联合培美曲赛和铂类化疗在中国获批肺癌一线治疗。这是免疫疗法首次在中国获批后扩大适应症。“K药+化疗”的客观缓解率是单用标准化疗的两倍以上，48% vs 19%。选择一个单药就能治疗该肿瘤的搭档，这样即使1+1无法大于2，多数时候也能有大于1的效果。各大PD-1企业也纷纷在寻找布局合适的联合疗法。

RNA疗法：使用反义寡聚核苷酸（antisense oligonucleotide）作为疗法的概念早在1978年就被提出，对RNA干扰（RNA interference, RNAi）的研究也在2006年获得了诺贝尔奖的认可。但是，RNA疗法的研发却并不是一帆风顺。直到最近两年，Ionis Pharmaceuticals的反义寡核苷酸疗法（ASO）Spinraza（nusinersen）和Tegesedi（inotersen），以及Alnylam Pharmaceuticals的siRNA疗法Onpattro（patisiran）才相继获得FDA的批准，这也意味着RNA疗法的技术平台正在走向成熟。

基因编辑：人类几乎所有的疾病均与基因相关，如果能够直接编辑修改与疾病相关的基因来治疗相应的疾病，将会是一个一劳永逸的治疗方式。今天的基因编辑江湖主要分为锌指派、TALEN派、CRISPR派，基因编辑技术正以意想不到的速度快速发展着。欲了解更多请点击：小2说 | 基因编辑江湖  在峰回路转中砥砺前行

溶瘤病毒：溶瘤病毒疗法是一种直接作用于肿瘤细胞的治疗方法，其原理是对天然存在的致病力较弱的病毒进行基因改造形成溶瘤病毒（Oncolytic virus，OV），利用癌细胞中畸变的信号通路（如抑癌基因失活或缺陷）选择性在肿瘤细胞中复制，导致肿瘤细胞裂解与死亡。今年强生宣布，斥资10亿美元收购致力于溶瘤病毒免疫疗法研究的BeneVir Biopharm公司，让溶瘤病毒再次高调引起公众关注。

抗体偶联药物（ADC）领域在今年出现重大突破，三款新药获得FDA批准，包括罗氏旗下基因泰克公司的Polivy（polatuzumab vedotin-piiq），Seattle Genenics和安斯泰来（Astellas）联合开发的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv），和第一三共和阿斯利康联合开发的Enhertu（fam- trastuzumab deruxtecan-nxki）。

大家觉得哪些领域将成为未来的热门趋势，欢迎与小二分享。

综合参考：信达生物、药明康德、麦肯锡

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